Dorothea Brooke é uma jovem bela, séria, rica e inteligente, que decide se casar com Edward Casaubon, um erudito pomposo cerca de trinta anos mais velho do que ela. Paralelo a essa trama, desenvolve-se a história de Tertius Lydgate, um jovem médico apaixonado pela medicina, especialmente por sua pesquisa. Logo depois de chegar a Middlemarch, ele se envolve com Rosamond Vincy, a quem ele considera polida, refinada e dócil, todas as qualidades que ele deseja em uma esposa. De sua parte, Rosamond acredita que o casamento com Lydgate melhorará sua posição social. Mas tanto Dorothea quanto Lydgate perceberão que possivelmente cometeram o pior erro de suas vidas. Quando o primo de Dorothea, o apaixonado Will Ladislaw, um artista cheio de ideais, chega a Middlemarch, Dorothea terá que desafiar a oposição da família e as convenções da sociedade para viver seu grande amor.