Depois do incidente em Raccoon City, Claire Redfield decide invadir um prédio da corporação Umbrella em busca de pistas de seu irmão, Chris, mas acaba sendo capturada e levada para uma ilha remota mais um lugar terrivelmente assolado pelo vírus T e pelas ameaçadoras armas bio-orgânicas. Lá, Claire encontra um aliado incomum, Steve Burnside, um rapaz jovem mas astuto, que pode ajuda-los a sobreviver ao caos e a escapar daquela prisão, cercada por morte e carne putrefata. 
Enquanto Claire e Steve lutam lado a lado na tentativa de fugir, outro mistério se desenrola simultaneamente dentro da ilha. Os irmãos Ashford, Alfred e Alexia, membros da Umbrella e detentores de um grande segredo, usarão de sua influência, tanto na ilha quanto em uma base da corporação na Antártica, para impedir que Claire alcance seu objetivo ou melhor, para impedir que ela sobreviva à loucura e a todo o mal que está por vir.