Quando atinge a puberdade, uma estranha metamorfose acontece com Calliope Stephanides. Ao contrário das meninas de sua idade, ela vai adquirindo um aspecto viril e sente forte atração por uma colega de escola. Em busca de sua identidade, a jovem Calliope penetra na estranha história da família Stephanides e acaba  superando os efeitos da criação feminina que recebeu para assumir sua verdadeira natureza. Com extrema habilidade, Jeffrey Eugenides se coloca na posição de uma menina e de um homem, conseguindo trasncender os estereótipos sexuais e fazer de "Middlesex" um livro engraçado, melancólico e muito bem escrito.