Minha Amada Mona Lisa' conta a história de Guilherme, um rapaz de 22 anos, estudante de História da Arte. Ele vive confortavelmente com seus pais, Sarah e Walter, e a empregada, Benedita. Está sempre cercado por seus amigos, Nicky e Roger e pela namorada, Marina. Guilherme ainda apresenta uma característica única, um sorriso enigmático que lhe valeu o apelido de Mona (em referência à Mona Lisa). Um dia, em uma excursão ao museu, a vida de Guilherme muda. Nessa visita, ele se depara com uma cópia do quadro Mona Lisa, de Leonardo da Vinci. A visão daquela mulher misteriosa o deixa completamente apaixonado.